新生儿迁延性胆汁淤积性黄疸是由什么原因引起的？
(一)发病原因
婴儿胆汁淤积症病因很多，见图1，主要可分为肝细胞损害、肝内胆管及肝外胆管疾病三大类。仅就其中一些主要病因分述于下：
1.病毒性肝炎 至今尚无甲肝病毒(HAV)经胎盘引起婴儿宫内感染的报道。我国是肝炎高发地区，孕母多数具有甲肝IgG抗体，使婴儿获得被动免疫，因此3个月以下婴儿发生甲肝的机会甚小。
乙型肝炎(HBV)及HBsAg携带者可通过产时、宫内及产后发生母婴传播，以产时感染为主要途径，母婴感染率为20%～50%，母HBeAg阳性者，感染率更高，但被感染婴儿多在生后3个月起，HBsAg陆续开始阳转，其中少数伴ALT轻度增高。HBV宫内感染率一般报告为2.5%～7.7%，但近年通过脐血淋巴细胞及(或)血清HBV DNA测定，证实宫内感染率可高达22%。HBV宫内感染，除极个别曾报告引起暴发肝炎外，一般均表现为HBsAg持续或一过性阳性，罕见引起胆汁淤积症状。HBV产后感染，发病多在3个月以后。因此3个月以内发病的胆汁淤积，由HBV引起者，实际并不多见，尤其母HBsAg等阴性者。
近年已证实丙肝病毒可通过母婴传播，婴儿多在生后3～12周发病。
2.巨细胞包涵体病毒(CMV) 在我国CMV是引起胆汁淤积最主要病原，一般报告约占25%左右。近年采用聚合酶联反应(PCR)技术，检测婴儿肝炎病儿尿中CMV DNA，结果阳性率高达67%～78.3%，而健康儿童对照仅为14.7%～36.8%(P<0.01)。
我国孕母CMV IgG抗体阳性率达94.6%，但婴儿中胆汁淤积发生率远没这么高，这是因为母CMV IgG抗体可通过胎盘，使婴儿获一定保护，婴儿产时，宫内感染CMV后，90%以上并无症状，有症状者部分有胆汁淤积症状，且预后良好。CMV产后感染多引起呼吸道症状，罕见引起胆汁淤积。
诊断确立需根据从病儿尿或分泌物中检测到CMV(包括CMV抗原或DNA)，或血清CMV IgM阳性。CMV IgG抗体阳性不能诊断为CMV感染，因其可来自母体，除非双份血清滴度4倍增高，或2个月时滴度高于母亲。
3.弓形虫病(toxoplasmosis) 国内人群感染率地区差别较大，报告由1.4%～38.6%，一般<8%，农村显著高于城市。先天弓形虫感染可引起流产、早产及死产;存活病例可为隐性感染，也可出现症状，后者主要表现为中枢神经系及眼的病变，部分病儿可引起胆汁淤积。有人对75例胆汁淤积进行血清弓形虫抗体检测，阳性率为9.3%，而正常对照组为2.5%，说明弓形虫是婴儿肝炎病原之一。由于本病药物治疗有效,因此及时诊断十分重要。先天感染诊断可根据血清弓形虫IgM抗体阳性(如间接荧光抗体试验)或体液中检测到弓形虫(包括其抗原或DNA阳性)。本病对磺胺、乙胺嘧啶、螺旋霉素及克林霉素均有效。
4.静脉高营养 新生儿采用静脉营养2周以上，20%～35%小儿可发生胆汁淤积，早产儿可达30%～50%。已证实主要与氨基酸有关。停用静脉营养1～4个月，肝功能及肝病理变化一般均可恢复。
5.α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏 α1-AT是一种糖蛋白，由肝脏合成，具有较强蛋白酶抑制作用。缺乏时引起肝损害的确切机制尚不详。
本病属常染色体共显性遗传，根据基因凝胶电泳，人群中至少有24种蛋白抑制物(Pi)等位基因。正常人为PiMM，由α1-AT缺乏所致胆汁淤积病儿均为PiZZ型。西方人中PiZZ约占1/1600～2000活产儿，其中仅11%～20%发生胆汁淤积，7%仅有肝功能异常，余均无症状。欧美文献中，胆汁淤积由α1AT缺乏引起者占5%～18%，日本有少数病例。近年人群调查我国99%以上人为PiMM型，尚未发现有PiZZ基因。
6.Zellweger综合征 又称脑-肝-肾综合征。其特点是智能低下、特殊面容(前额突出、前囟大、眼距远、有内眦?a href="http://jck.39.net/jiancha/huaxue/bian/4e794.html" target="_blank" class=blue>钙?、严重肌张力低下、多发性骨骼畸形，如软骨钙化，股骨骺脱离。肾脏皮层囊肿多无症状。本病系胆酸代谢异常所致。病儿多在6个月以内死亡。
7.肝内胆管发育不良 本症可分两型：
(1)Alagille-Watson综合征：又名动脉肝脏发育不良(arterio-hepatic dysplasia)。此型预后良好，很少发展为肝硬化。
(2)无症状型：无上述表现，临床难与胆道闭锁及特发婴儿肝炎区分。预后差，进行性发展为肝硬化。诊断主要依靠肝活检。
8.胆汁黏稠综合征(inspissated bile syndrome) 一般都发生在新生儿严重溶血症后。正常人的结合胆红素80%～90%为二葡萄糖醛酸胆红素。新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性低，当溶血产生大量游离胆红素时，结合胆红素多数以一葡萄糖醛酸胆红素被排至胆道，该结合胆红素溶解度低，容易形成沉淀而阻塞胆管。
9.其他罕见的肝内胆管疾病 Byler病仅发生在Amish家族成员，后期多发展为肝硬化。Caroli病，又名肝内胆管囊性扩张。其特点是：肝内胆管呈节段性扩张，易并发结石、炎症及肝脓肿，无肝硬化表现，肾小管亦有扩张。本病可借X线胆管造影、B超、CT等诊断。病变范围较局限者可外科治疗。
良性复发性胆汁淤积，婴儿期开始反复发作胆汁淤积，每次发作持续3～4个月，缓解期肝功能及肝活检均恢复正常，血胆酸可仍增高。多次发作不引起慢性肝病，预后良好。遗传性胆汁淤积伴淋巴水肿，又名Aagenes综合征，仅见于挪威人后代，有报告后期可发展为肝硬化。
10.先天性胆道闭锁 发生率约为1/(8000～20000)活产儿，黄种人更多见。女多于男，约为2∶1。目前认为本病并非先天畸形，而是局部炎症病变的结果。理由归纳如下：
(1)缺乏家族史：流产儿，早产儿几乎见不到本病。
(2)本病肝脏病理与婴儿肝炎有相似处：如均有肝细胞巨形变及炎症浸润。不少病儿胆道闭锁手术引流成功，但肝内病变仍可继续发展为肝硬化。
(3)本病具有CMV、风疹或肠道等病毒感染者，较对照组明显高。
(4)曾报告个别病例新生儿期开腹手术时胆管畅通，但几周或几个月后尸检或第2次开腹探查，发现为典型的胆道闭锁。1974年Landing提出，婴儿特发肝炎、先天胆道闭锁、胆总管囊肿及肝内胆管发育不良可能是同一种病因所致的不同表现，建议统称为婴儿阻塞性胆管病(infantile obstructive cholepathy)。
11.其他肝外胆管疾病 胆总管囊肿大小各异，5～300ml。可引起胆总管完全梗阻，临床表现似胆道闭锁。长时采用静脉高营养婴儿，及新生儿溶血症患儿，胆石症发生率增加。超声检查有助于诊断。
胆汁淤积伴进行性腹胀，脐及腹股沟皮肤黄染，应想到胆总管自发穿孔。腹水含胆汁支持诊断。
(二)发病机制
1.胆汁排泌的生理 胆汁中含有胆酸，它可增加胆汁分泌，并促进结合胆红素、胆固醇、磷脂及其他脂溶性有机物(包括某些药物)从胆汁中排泄。当胆酸进入十二指肠后，它可使脂肪乳化，并能与脂肪分解产物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被肠黏膜所吸收。胆酸是由血中胆固醇经肝细胞代谢所产生，在细胞内与甘氨酸及牛磺酸结合后，被排至毛细胆管，进入肠道，协助脂肪吸收后，大部在回肠末段被吸收，进入门脉及肠-肝循环，可被重新利用。肝细胞将胆固醇转变为胆酸的反应，受血胆酸浓度调控，胆酸增高时，可抑制此反应，降低时则促进此反应。
2.病理生理及临床特征 胆汁淤积时可引起以下病理生理改变及临床后果(图2)。
(1)正常通过胆汁排泄的物质，被潴留或反流至体内，使其血浓度升高，并产生相应的临床表现。如高结合胆红素血症，引起黄疸;高胆酸血症，可致皮肤瘙痒;高胆固醇血症，严重时可致黄色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。对某些药物、造影剂，如磺溴酞钠(BSP)，131I玫瑰红等的排泄也发生障碍。
(2)肠道内胆汁减少或缺如、结合胆红素减少时，引起粪色淡或呈灰白色;胆酸减少，导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，患儿可发生脂肪泻，营养不良，生长发育停滞及脂溶性维生素缺乏症。维生素A缺乏可出现毕脱斑，皮肤、黏膜角化;D缺乏引起佝偻病、手足搐搦症;E缺乏可致神经肌肉退行性变、近端肌萎缩;K缺乏可引起颅内、胃肠道等出血，血凝血酶原时间延长。
(3)原发疾病所致的肝细胞损伤及(或)胆管内胆汁淤滞，常可引起肝脏有局灶性坏死、肝细胞巨形变、肝脾肿大及肝功能异常，如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障碍。病变进展，可发展为胆汁性肝硬化，最终引起门脉高压症及(或)肝功能衰竭。但临床多数病儿可顺利恢复。
新生儿迁延性胆汁淤积性黄疸治疗前的注意事项？
(一)治疗
1.病因治疗 有些病因所致的胆汁淤积是可治的，如胆道闭锁、胆总管囊肿、胆结石可外科手术治疗。细菌、弓形虫、梅毒感染，可采用抗生素药物治疗。某些代谢病可采用饮食治疗，如半乳糖血症，可限食乳制品。药物引起者，及时停药。早期诊断、治疗常可避免不良后果发生。
2.保守治疗 对一时难以根治病因的病例，可采用保守治疗。多数可经自然病程恢复，如各种病毒感染及特发性婴儿肝炎。
(1)改善营养：病儿有脂肪泻时，饮食中可减少脂肪，如给脱脂奶，加用中链三酰甘油。后者可在没有胆酸情况下，由肠道吸收，但不能供给全部必需脂肪酸，总热卡至少10%应由长链三酰甘油供给。一般病例脂肪吸收功能，并未完全丧失。另外也应注意热卡及蛋白质的充分供给。
(2)预防脂溶性维生素缺乏：需补充维生素A、D、E及K。每天剂量维生素A 1500～3000U、维生素D 800～1000U，维生素E 10～100U(相当7～70mg)，维生素K 2～5mg。具体补充剂量应根据病儿胆汁淤积程度，病程长短及有无维生素缺乏症来确定。水溶性制剂可口服，否则宜采用肌注给药。胆汁淤积较轻或已缓解，可改为口服。如有条件可进行血浓度监测，防止过量。
(3)皮肤瘙痒及黄色瘤处理：不是胆道闭锁病例，可口服苯巴比妥以促进胆汁排泄，每天剂量5mg/kg。也可用考来烯胺(消胆胺)，每天0.25g/kg，分3次喂奶时服。该药为阴离子交换树脂，不被肠道吸收，可与肠内胆酸结合，由粪便排出，阻断胆酸回吸至肠-肝循环，可降低血胆酸浓度，并促进胆固醇在肝内转变为胆酸，起到利胆作用。但本药味不佳，婴儿不易接受。副作用有便秘，加重脂溶性维生素缺乏。
(4)中医中药：对本病治疗有一定疗效。
(5)预防并发症：病儿常因并发肺炎等感染而死亡，应做好保护隔离。有的病儿可因手足搐搦症、喉痉挛引起突然窒息，除补充维生素D，应注意钙剂补充(表2)。
(6)手术治疗：胆管闭锁不经外科治疗时，可最后发展成下列情况：发育不良、显著瘙痒、门脉高压、脾功能亢进、出血体质、佝偻病、腹水及发绀。气管炎和肺炎很常见。最后肝功能衰竭，几乎全在18～24个月内死亡。
偶尔有“可治愈的”胆管闭锁，是通过胆总管或胆囊-空肠吻合术治疗的，标准做法是肝门-肠吻合术(Kasai式)。有时，如果存在胆囊并且通向十二指肠的通道是开放的，则可用肝门-胆囊吻合术(胆囊Kasai式)。这些手术最好在专门的中心进行，那里有经验丰富的外科、儿科医生、护士。这类手术应该尽可能早的施行(年龄6～10周)，Kasai式手术一般实施年龄是小于4个月的婴儿，因为4个月后排出胆汁的可能性很小。
Kasai式手术后仍不能引流胆汁，或经外科手术后仍进展到胆汁性肝硬化晚期者，则应行常位肝移植。肝移植后5年存活率为60%～80%。
无论是否实施Kasai式手术，都应给予支持疗法，包括维生素和热卡供给(用水含形式的维生素A、D、K和E以及含有中链三酰甘油“Pregistimil或Alimentum”的配方饮食)见表2。细菌感染(如逆行性胆管炎)应该立即用广谱抗生素治疗，出血倾向应通过肌内注射维生素K给予纠正。腹水的治疗包括减少钠盐摄取和给予螺内酯(安体舒通)。利胆剂和胆汁酸结合剂(考来烯胺、氢氧化铝凝胶)作用不大。熊果脱氧胆酸的作用尚不明确。
当胆汁分流成功时，5年存活率是35%～50%。外科手术完全失败与不手术病人的结果相同，但患者死亡更早(8～15个月/18～36个月)。死亡的原因通常为肝功能衰竭、败血症、酸中毒或继发于难治性腹水的呼吸衰竭。奇怪的是很少死于出血。肝脏移植可极大的改善这些患者的预后。
(7)肝移植：对治疗无效，生长停滞或发展为肝功能衰竭病儿，国外采用肝移植治疗，24个月存活率可达70%。
(二)预后
1.感染所致围生期和新生儿肝炎 新生儿感染性肝炎常伴有多脏器受累，预后不良。常死于肝功能或心功能衰竭、顽固性酸中毒、或颅内出血，特别是疱疹病毒、埃可病毒感染时，偶尔可见于巨细胞病毒或风疹病毒感染。乙型肝炎病毒很少引起新生儿急性重型肝炎;然而，大多数感染后婴儿变成无症状乙型肝炎病毒携带者。另一方面，经胎盘获得疾病的婴儿可以完全恢复，也可留下后遗症，特别是神经系统后遗症。持续性肝脏感染可导致轻度慢性肝炎、肝门部纤维增生或肝硬化。慢性胆汁淤积可导致牙釉质发育不良、生长缓慢、胆性佝偻病、严重瘙痒和黄色瘤。
2.新生儿肝炎(巨细胞肝炎) 80%的病人恢复后没有明显的肝纤维化病变。然而，如果一个亲属以前有过新生儿肝炎，70%～80%有可能发展成肝硬化(“Byler病”)。
3.小叶间胆道缺乏 本病综合征型的预后比非综合征型要好。前者只有30%～40%的病人有严重的进行性病变，后者70%以上的病人晚期进展为肝硬化。在Alagille综合征中，2～4岁前胆汁淤积往往改善，只残留少量肝纤维化。尽管残存有血清胆酸高、转氨酶高和碱性磷酸酶高，成活至成人是很常见的。有些病人曾发生肝细胞癌。虽有性腺发育不全，然而对生殖力没有明显影响。心血管异常可能缩短寿命。有些病人有持久的严重胆汁淤积，使他们的生命质量差，在这种情况下，可做肝脏移植。
Alalgille综合征的基因位于染色体20p上，但尚未被分离和克隆出来。
4.胆总管囊肿 预后取决于是否伴发闭锁及肝内胆管的状况。如果有闭锁，预后与上述胆管闭锁的预后相似。如果是一个孤立的囊肿，预后相当好，黄疸消退且肝细胞结构恢复正常。然而，可以发生逆行性胆管炎，特别是同时存在肝内囊肿时，或吻合口梗阻。囊肿内发生胆管癌的危险在成人大约为5%～15%;所以一旦可能即应切除囊肿。
5.长期肠外营养 早期肠道喂养可以减少并发症的发生率。预后一般良好。个别病例可有门脉纤维化、肝硬化、肝细胞瘤，特别是那些肠切除或畸形的患儿。
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